1.- FORMACION DEL ENLACE SIGMA C-C.
1.0.- INTRODUCCIÓN.
Perspectiva Histórica. Clasificación de la Síntesis Orgánica. Análisis Retrosintético. Sintón. Retrón. Operaciones de Transformación. Retrosíntesis del Enlace C-C.
1.1.- ALQUILACIÓN DE NUCLEÓFILOS DE CARBONO.
1.1.1.- Introducción
Conceptos de acidez y basicidad. Tablas de pKa. Efectos que influyen en el pKa. Tablas de Bordwell. Basicidad de amidas y amidinas: DBU. Basicidad de guanidinas. Basicidad de heterociclos nitrogenados.
1.1.2.- Introducción a la química de enolatos. Aldehídos y cetonas enolizables. Compuestos metilénicos doblemente activados. Generación de carbaniones por desprotonación. Formas resonantes en enolatos. Resonancia vs Tautomería.
a) Alquilaciones de enolatos metálicos de cetonas cíclicas y acíclicas no simétricas:
- Métodos indirectos de alquilación. Enolatos de litio por reducción de cetonas alfa,beta-insaturadas con litio en amoniaco líquido.
- Formación regioselectiva de enolatos. LDA. Basicidad y nuleofilia. Agregados de litio.
- Factores que influyen sobre la reactividad de enolatos de cetona saturada.
- Geometría del enolato. Proquiralidad. Caras enantiotópicas y diasterotópicas. - Modelo del estado de transición tipo-Ireland. Estereoquímica de la enolización. Requerimientos estereoelectrónicos.
- Reacción de alquilación : Mecanismo SN2. Otras reacciones con mecanismo SN2. Estereoquímica de la sustitución nucleófila. Nucleofilia. Efectos de los disolventes. Efectos de los grupos salientes. Conversión de alcoholes en agentes alquilantes: sulfonatos, halogenuros… Reacción de Mitsunobu. Efectos estéricos y de tensión. Efectos de los sustituyentes sobre la reactividad. Participación de los grupos vecinos.
- Agentes alquilantes: C- vs O- alquilación. Ecuación de Klopman y Salem. Principio HSAB.
- Equilibración de enolatos y polialquilación.
- Regioselectividad en la formación del enolato. Control cinético y control termodinámico. Alquilación regioselectiva utilizando sililenol éteres: Mecanismo SN1.
- Alquilación regioselectiva en cetonas alfa,beta-insaturadas.
- Estereoselectividad de la alquilación. Selectividad Pi-facial. Trayectoria de Bürgi-Dunitz. Análisis conformacional del ciclohexano y ciclohexeno. Postulado de Hammond.
b) Reacciones de cicloalquilación de cetonas saturadas. Cinética del cierre de ciclo. Efecto Thorpe-Inglod. Reglas de cierre de ciclos de Baldwin.
1.1.3.- Generación y alquilación de dianiones.
1.1.4.- Alquilación de aldehídos, ésteres, ácidos, nitrilos y amidas. Alquilación diastereoselectiva de enolatos empleando oxazolidinonas de Evans como auxiliares quirales. Estados de transición enantioméricos y diastereoméricos. Definición de exceso enantiomérico y diastereomérico. Determinación de pureza óptica. Reacciones enantioselectivas: Catálisis quiral.
1.1.5.- Procedimientos alternativos al uso de enolatos para la alquilación de compuestos carbonílicos y derivados de ácidos carboxílicos.
a) Alquilación de enaminas y reacciones relacionadas. Regioselectividad.
b) Alquilación de iminas metaladas o metaloenaminas.
c) Alquilación de N,N-dialquilhidrazonas. SAMP y RAMP.
1.2.- REACCIONES DE NUCLEÓFILOS CARBONADOS CON GRUPOS CARBONILO.
1.2.1.- Condensación aldólica y reacciones relacionadas.
a) Mecanismo y cinética. Catálisis ácida y básica. Reversibilidad de la reacción. Mecanismos de eliminación E1cB y E1. Condensación aldólica cruzada. Control termodinámico y cinético.
b) Condensación aldólica dirigida de Mukaiyama. Fuerza dirigente. Diastereoselectividad simple. Diastereómeros “syn”/”anti”.
c) Enolatos de litio. Mukaiyama: Enolatos de boro. Serendipia. Control de la regio y estereoquímica de la reacción. Modelos de Zimmerman-Traxler. Reacción de Ivanov. Sililenoléteres.
d) Enolatos de éteres. Enolatos de Zinc: Reacción de Reformatsky.
e) Condensación aldólica estéreoselectiva: a) Enolatos quirales. b) Aldehidos quirales. Modelos de Cram y Felkin-Ahn. Efecto estereoelectrónico. c) Catalizadores quirales. d) Enolatos y aldehídos quirales: Doble estereodiferenciación.
e) Condensación aldólica intramolecular. Regla de Bredt.
1.2.2.- Reacción de Henry o nitroaldólica. Reacción de Nef. “Umpoled synthons”.
1.2.3.- Condensación de Knoevenagel. Condensación de Stobbe.
1.2.4.- Condensación de Perkin. Síntesis de Erlenmeyer.
1.2.5.- Condensación de Darzens. Aromas y fragancias.
1.2.6.- Reacción de Mannich. Síntesis de un análogo de la Nisoxetina. Conversión de alcoholes en agentes alquilantes: sulfonatos, halogenuros… Introducción de grupos funcionales por sustitución nucleofílica en carbonos saturados. Ruptura nucleofílica del enlace C-O. Alcaloides.
1.3.- ALQUILACIÓN DE COMPUESTOS CARBONÍLICOS POR ADICIÓN CONJUGADA DE NUCLEÓFILOS CARBONADOS.
1.3.1.- Introducción. La naturaleza del nucleófilo:”duro” o “blando”.
1.3.2.- Mecanismo.
1.3.3.- Regio y estereoquímica.
1.3.4.- Adición conjugada en medio ácido.
1.3.5.- Utilización de enoles, sililenol éteres y enaminas en la adición conjugada.
1.3.6.- Anulación de Robinson y reacciones relacionadas.
1.3.7.- Organometálicos de cobre como nucleófilos. Prostaglandinas.
1.4.- REACCIONES DE ACILACION DE CARBANIONES.
1.4.1.- Condensación de Claisen y reacciones relacionadas. Mecanismo.
1.4.2.- Reacciones de acilación con cloruros de ácido y anhídridos.
1.4.3.- Reacciones de acilación con imidazolidas. Agentes de acoplamiento.
Interconversión de derivados de ácidos carboxílicos.
a) Preparación de ésteres.
b) Preparación de amidas. Síntesis de péptidos en fase sólida.
1.5.- REACCIONES DE ACOPLAMIENTO.
1.5.1.- Introducción. Formalismos.
1.5.2.- Química básica de los complejos de metales de transición y sus reacciones más características. Ciclo catalítico.
1.5.3.- Compuestos organometálicos de paladio.
a) Reacción de Heck.
b) Reacción de Sonogashira.
c) Reacción de acoplamiento de Negishi.
d) Reacción de acoplamiento de Suzuki.
e) Reacción de acoplamiento de Stille.
1.5.4.- Reacciones de complejos p-alilo.
1.6.- FORMACION DEL ENLACE C-C UTILIZANDO INTERMEDIOS ELECTRONICAMENTE DEFICIENTES.
1.6.1.-Reacciones que implican intermedios carbocatiónicos. Mecanismo polimerización catiónica. Ciclación de polienos. Esteroides. Transposiciones: Pinacolínica, Tiffeneau-Demjanov, Favorskii.
1.6.2.- Carbenos: singlete y triplete. Generación de carbenes. Reacciones que implican carbenos y carbenoides. Estereoespecificidad en la adición a alquenos.
1.6.3.- Reacciones que implican nitrenos. Transposiciones de Hofmann y Curtius. Transposición de Beckmann.
1.6.4.- Formación de radicales. Estabilidad de radicales. Reacciones que implican radicales libres como intermedios. Mecanismo radicalario.
2.- FORMACIÓN DEL DOBLE ENLACE CARBONO-CARBONO
2.1.- REACCIONES DE BETA-ELIMINACIÓN.
2.1.1.- Introducción.
2.1.2.- Eliminaciones pirolíticas “ syn”. Eliminación de Cope. Eliminación de sulfóxidos y selenóxidos. Adiciones electrófilas a alquenos. Descomposición pirolítica de ésteres. Reacción de Chugaev.
2.1.3.- Otras reacciones de eliminación (Shapiro, Corey-Winter,…).
2.2.- LA REACCIÓN DE WITTIG Y REACCIONES RELACIONADAS.
2.2.1.- Reacción de olefinación de Wittig y sus modificaciones.
2.2.2.- Reacción de olefinación de Peterson.
2.2.3.- Reacción de olefinación de Julia y Ramberg-Bäcklund.
2.2.4.- Reacción de acoplamiento reductivo (Mcmurray).
2.2.5.- Reacciones de metilenación (Tebbe, Oshima-Lombardo, Jhonson,…).
2.2.6.- Reactividad de los iluros de azufre.
2.3.- REACCIONES DE FRAGMENTACIÓN.
3.- REACCIONES DE CICLOADICION y TRANSPOSICIÓN
3.1.- LA REACCIÓN DE DIELS-ALDER Y REACCIONES RELACIONADAS.
3.1.1.- Estudio de su regio y estereoquímica.
3.1.2.- Dienófilos.
3.1.3.- Dienos.
3.1.4.- Reacciones de Diels-Alder Intramoleculares.
3.1.5.- La reacción eno.
3.2.- REACCIONES DE CICLOADICION 1,3-DIPOLAR.
3.3.- REACCIONES DE CICLOADICION [2+2].
3.4.- REACCIONES DE TRANSPOSICIÓN SIGMATRÓPICA.
3.4.1.- Transposiciones sigmatrópicas [3,3]: Transposiciones de Cope y Claisen.
3.4.2.- Transposiciones sigmatrópicas [2,3]: Transposición de Wittig.
4.- OXIDACIONES
4.1.- OXIDACIÓN DE ALCOHOLES A ALDEHÍDOS, CETONAS O ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
4.2.- OXIDACIÓN DE ALQUENOS.
4.3.- OXIDACIÓN DE CETONAS Y ALDEHÍDOS.
5.- REDUCCIONES
5.1.- HIDROGENACIÓN CATALÍTICA.
5.2.- REDUCCIÓN CON REACTIVOS QUE TRANSFIEREN HIDRUROS.